OSTEORRADIONECROSE E BIFOSFONATOS: REVISÃO DE LITERATURA

Autores:

Rafaela de Brito Ribeiro – Acadêmica de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais

Thiago Oliveira Araújo – Acadêmico de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais

Danyelle Maria Silva – Acadêmica de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais

Lucas Ferreira Alves – Professor Doutor de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais

Resumo

Introdução: Cerca de 70% dos pacientes diagnosticados com câncer são submetidos à radioterapia como parte da abordagem do tratamento da doença, a qual pode desencadear intercorrências, como a osteorradionecrose (ORN), disfunção multifatorial caracterizada por um quadro de exposição óssea crônica, dor e necrose óssea, que é desencadeada, principalmente, em altas doses de radiação e pode ser associada à algumas medicações comumente utilizadas durante o tratamento de um paciente oncológico, como os bifosfonatos. Objetivo: O presente trabalho buscou realizar uma revisão bibliográfica de artigos científicos que descrevem a associação da ORN e dos bifosfonatos e que abordam as condutas clínicas aplicadas no seu tratamento. Metodologia: Trata-se de uma revisão onde foram analisados artigos publicados no intervalo de tempo de 2013 a 2025, aplicando filtros selecionados, nas bases de dados Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e também base de dados Medline (PubMed). Utilizando os descritores Osteorradionecrose, Osteorradionecrosis, Bifosfonatos, Biphosphonates, Radioterapia, Radioterapy, Câncer de cabeça e pescoço, Head and Neck Cancer, Tratamento Médico e Medical Treatment. Artigos que não tenham caráter científico, que não se enquadraram na temática do estudo e/ou são duplicados de diferentes bases de busca foram excluídos. Resultados: Nas bases de busca foram localizados 1533 artigos ao total antes da aplicação dos filtros e 79 resultados após a aplicação dos mesmos, 58 no BVS e 21 no Medline. Em seguida, após a exclusão de artigos fora do escopo da pesquisa, através da leitura dos abstratos, chegou-se a resultados, 3 no BVS e 7 no Medline. Também foram incluídos 2 artigos através de uma busca por citação, totalizando ao final 12 estudos para a análise. A partir dos resultados, foi utilizado o software Excel para remover os artigos duplicados, gerando uma seleção final composta por 12 artigos, os quais foram lidos na integra. Conclusão: Com a leitura da literatura selecionada foi possível compreender que a etiopatologia da ORN associada a bifosfonatos permanece incerta e sobre as opções de tratamento evidenciou-se que, não existem evidências robustas o suficiente sobre a eficácia do HBO e redução de morbimortalidade. Por isso, se faz necessário estudos prospectivos de longo prazo para melhor compreensão da sua patogenia, para assim explorar e orientar os melhores manejos clínicos para os profissionais de saúde e seus pacientes.

Descritores: Osteorradionecrose; Bifosfonatos; Câncer de Cabeça e Pescoço.

Introdução

A radioterapia possui um importante papel no tratamento de lesões malignas em todo o corpo, podendo ser utilizada sozinha ou associada a quimioterapia e/ou remoção cirúrgica da lesão (VIDAL, A.K.L. et al., 2010). Atualmente, segundo a OMS, cerca de 70% dos pacientes diagnosticados com câncer são submetidos à radioterapia como parte da abordagem do tratamento da doença, sendo que pacientes com câncer de cabeça e pescoço são aproximadamente 50% a 60%, representando um alto índice também (TROTTI, A. et al., 2003; DA SILVA, F. A. et al., 2020). 

Nesta modalidade de tratamento, a radiação ionizante eletromagnética ou corpuscular é utilizada para induzir a morte celular das células tumorais, ionizando as células em seu momento de maior atividade proliferativa, ou seja, durante a divisão celular, estágio denominado mitose, estimulando reações químicas e biológicas que danificam o DNA e a divisão celular das células neoplásicas (ROLIM, A.E.H. et al., 2011).

 O tratamento radioterápico é programado através da análise da tomografia computadorizada, ressonância magnética e tomografia por emissão de prótons (pet-CT), que são transferidas para o computador que cria uma imagem tridimensional do tumor, assim viabilizando a identificação das áreas anatômica e funcional da lesão. Além disso, também possibilitam a conformação da radiação para o contorno da área alvo e a utilização de múltiplos feixes de radiação angulares, sendo que na 3D-RCT estes feixes são uniformes e na IMRT eles não são. Dessa forma, pode-se realizar a administração de altas doses de radiação no volume alvo, enquanto se busca reduzir a exposição dos tecidos adjacentes a lesão, e consequentemente minimizar os danos secundários ao tratamento, por exemplo, estas modalidades reduziram a incidência de osteorradionecrose de 15% para 5% (NEVILLE, B.W. et al., 2016.).

Entretanto, apesar dos aspectos positivos da radioterapia, as altas doses aplicadas podem levar a efeitos colaterais indesejados no sistema esquelético, linfático e tecidual adjacentes à área lesionada. Os pacientes irradiados nas regiões de cabeça e pescoço podem apresentar sinais clínicos indicando xerostomia, hipogeusia, hemorragia intraoral, mucosite, trismo, dermatite crônica, anormalidades de desenvolvimento e, por fim, osteorradionecrose (NEVILLE, B.W. et al., 2016; VIER et al, F.V., 2005). 

A osteorradionecrose (ORN) é a complicação mais grave advinda da radioterapia no tratamento de câncer de cabeça e pescoço. Por definição, é a exposição óssea não vital que persiste por mais de 3 meses na ausência de doença neoplásica. Sendo a área mais afetada a mandíbula, com uma frequência 24 vezes maior que na maxila (NEVILLE, B.W. et al., 2016).

Clinicamente, é possível observar um quadro de osso cronicamente exposto, com sinais de infecção crônica, dor e necrose óssea, podendo a levar a desdobramentos como perfuração cortical, formação de fístula, ulceração dos tecidos moles adjacentes e fratura patológica (NEVILLE, B.W. et al., 2016.) Histopatologicamente, observa-se uma destruição de osteócitos e ausência de osteoblastos, assim como de nova matriz mineralizada ou osteóide. As paredes dos vasos sanguíneos regionais encontram-se espessadas por tecido conjuntivo fibroso, e o tecido que substitui a medula óssea torna-se infiltrado por linfócitos, plasmócitos e macrófagos (VIEGAS, C.F., 2018).  Por fim, radiograficamente, as regiões ósseas afetadas apresentam áreas radiolúcidas mal definidas, que podem evoluir para zonas relativamente radiopacas conforme o osso necrótico se separa das áreas vitais residuais (NEVILLE, B.W. et al., 2016.).

É uma disfunção com uma etiologia multifatorial em que a dose de radiação é o principal fator desencadeador da disfunção, com doses acima de 50 Gy. Uma vez realizada a radioterapia, o paciente correrá o risco de desenvolver uma osteorradionecrose pelo resto de sua vida. Entretanto, a maioria dos casos ocorrem em um intervalo de 4 meses a 3 anos após o término da radioterapia. Seu desenvolvimento pode ocorrer de forma espontânea ou por trauma. A primeira forma abrange a minoria dos casos ocorrendo nos primeiros anos após o tratamento da neoplasia, já a ORN por trauma acomete a maioria dos casos, principalmente advinda de um trauma local, como uma exodontia ou fratura acidental (ROLIM, A.E.H. et al., 2011).  

Também são observados fatores como o uso de medicações, proximidade da neoplasia ao osso, presença de dentição remanescente, leve predileção ao gênero masculino, idade avançada, uso contínuo de tabaco e/ou álcool, má higiene, nutrição desequilibrada, como um auxílio para um diagnóstico mais preciso (NEVILLE, B.W. et al., 2016).

Referente ao uso de medicações, o paciente oncológico está suscetível a diversas intercorrências, as quais podem ser prevenidas a partir da administração de algumas terapias medicamentosas. Os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato, consequentemente fazem uma ponte de oxigênio substituindo por um carbono (P-C-P), formando duas cadeias principais (R1 e R2). A cadeia longa R2 determina a potência anti reabsortiva, uma vez que se assemelham ao pirofosfato ainda em sua ligação com a hidroxiapatita do osso. Dessa forma, eles atuam inibindo a atividade dos osteoclastos, células responsáveis por reabsorver o osso. Por isso, são indicados para o tratamento de metástases ósseas, prevenção de fraturas em pacientes com osteoporose induzida por tratamento oncológico e para prevenir e tratar a hipercalcemia induzida por tumores. Entretanto, apesar dos seus pontos positivos, já é prevalente na literatura científica, a sua associação ao desenvolvimento de osteonecrose dos maxilares (BON), a qual é caracterizada pela morte do tecido ósseo da mandíbula ou da maxila (SAMPAIO, F. C. et al., 2010; NEVILLE, B.W. et al., 2016). 

Assim como, sabe-se que a terapia de radiação ou regimes combinados de quimioterapia e radioterapia para o tratamento de malignidades, principalmente, na região de cabeça e pescoço podem aumentar a frequência de ocorrência da osteonecrose e osteorradionecrose (BROZOSKI, M. A. et al., 2012; SAMPAIO, F. C. et al., 2010). E suas opções de tratamento são limitadas, podendo ser invasivas, intervenção cirúrgica, e não invasivas, uso do oxigênio hiperbárico e fotobiomodulação (MINIELLO, T. G., 2020). E, apesar de haver uma quantidade considerável de relatos de casos na literatura científica, se faz necessário mais estudos científicos que façam uma análise ampla, detalhada e comparada dessas publicações para se estabelecer melhores padrões de associação, conceitos e condutas clínicas para os profissionais de saúde. Sendo assim, este trabalho visa realizar uma revisão bibliográfica de artigos científicos que descrevem a associação da osteorradionecrose e dos bifosfonatos e que abordam as condutas clínicas aplicadas no seu tratamento.

Metodologia

Trata-se de uma revisão integrativa da literatura na qual foram analisados artigos publicados no intervalo de tempo de 2013 a 2025 e que tenham o texto completo disponibilizado. Foram utilizadas para a pesquisa as bases de dados Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), que incluem: Base de Dados de Enfermagem (Bdenf), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) e coleção Scientific Electronic Library online (Scielo); e também base de dados Medline, através da PubMed - National Library Of Medicine National Institutes Of Health. O refinamento da pesquisa será feito utilizando os descritores Osteorradionecrose, Osteorradionecrosis, Bisfosfonatos, Bisphosphonates, Radioterapia, Radiotherapy, Câncer de cabeça e pescoço, Head and Neck Cancer, Tratamento Médico e Medical Treatment.

Na BVS foram utilizados os filtros: texto completo, revisão sistemática, estudo diagnóstico, estudo observacional, estudo de etiologia, inglês, português e tema osteorradionecrose. Já no Medline foram aplicados os filtros: Free Full Text, Full Text, Meta-analysis, Systematic Review e Randomized Contolled Trial. Artigos que não tinham caráter científico, que não se enquadravam na temática do estudo e/ou que estavam duplicados foram excluídos do recorte final.

Figura 1 – PRISMA 2020

Após a seleção dos artigos foi construída uma tabela comparativa na plataforma Excel em que se encontra as seguintes informações: título do artigo, autores, ano de publicação, revista, tipo de estudo, objetivo e resultados encontrados. A partir dos dados coletados foi possível sintetizar e interpretar os principais achados da literatura analisada, englobando suas implicações clínicas e teóricas, assim como tendências, contradições e lacunas, os quais foram discutidas a seguir.

Resultados

Na busca nas bases BVS e Medline foram localizados 1533 artigos ao total antes da aplicação dos filtros e 79 resultados após a aplicação dos mesmos, 58 no BVS e 21 no Medline. Em seguida, após a exclusão de artigos fora do escopo da pesquisa, através da leitura dos abstratos, chegou-se a resultados, 3 no BVS e 7 no Medline. Também foram incluídos 2 artigos através de uma busca por citação, totalizando ao final 12 estudos para a análise (figura 1). A partir dos resultados, foi utilizado o software Excel para remover os artigos duplicados, gerando uma seleção final de artigos.

        Após a selecionados e lidos na íntegra foi elaborada uma tabela, em ordem alfabética, contendo informações como referência bibliográfica (título do artigo, autores, ano de publicação, revista), tipo de estudo, objetivo e resultados encontrados, para assim auxiliar na melhor análise dos trabalhos (tabela 1).

Tabela 1 – Revisão bibliográfica dos artigos selecionados

Discussão

A fisiopatologia da osteorradionecrose é explicada por uma tríade constituída por hipovascularização da região acometida, hipoxia e hipocelularidade. Tais fatores, associados a má higiene bucal, doses altas de radiação e uso de bifosfonatos favorecem a aparição do quadro. Em relação a terapêutica do quadro, existem limitadas opções disponíveis, que variam de abordagens conservadoras, como o uso de antibióticos e enxaguantes bucais, até intervenções cirúrgicas mais agressivas, incluindo desbridamento e reconstrução óssea. (MENDONÇA, 2021)

Os bifosfonatos são medicamentos amplamente utilizados no tratamento de condições como osteoporose e metástases ósseas, devido à sua capacidade de inibir a reabsorção óssea pelos osteoclastos através do estímulo a apoptose e atividade osteoblástica, na formação de novo tecido ósseo. A ORN associada a bifosfonatos permanece incerta, entretanto existem registros que evidenciam que o uso dele contribui para o desenvolvimento precoce da ORN, principalmente em pacientes que passaram por radioterapia de níveis elevados de radiação (>50Gy).
Pacientes que recebem bifosfonatos, especialmente por via intravenosa, e são submetidos à radioterapia na região de cabeça e pescoço apresentam um risco potencializado para o desenvolvimento de necrose óssea, isso se deve ao fato destes pacientes estarem em constante exposição a radiação, comprometendo a vascularização, um dos três pontos da tríade, e diminuindo a capacidade de regeneração óssea, deixando assim o tecido viável mais susceptível a necrose. (MINIELLO, 2019).

As opções terapêuticas para o tratamento de ORN incluem a ressecção cirúrgica da lesão, tratamento com antibióticos ou tratamento com medicamentos antifibroticos. A terapêutica é individualizada e pode ser utilizada de forma isolada ou combinando-se os tratamentos existentes. Aventou-se também a possibilidade de tratamento com plasma rico em plaquetas (PRP), porém não houve melhora significativa no tratamento dos pacientes submetidos a tal tratamento.

Uma alternativa terapêutica recente é o tratamento com PENTO, que conseguiu alcançar controle completo da doença em um número significativo de pacientes em todos os estudos analisados (n=11). No entanto, não há um protocolo ou doses farmacológicas padronizadas para a administração da terapia. É necessário avaliar a possibilidade de combinação deste tratamento com antibióticos, além de estudos com n amostral maior e de boa qualidade para desenvolver um algoritmo bem-sucedido para o manejo da ORNJ. (ARQUEROS, 2023).

Atualmente está sendo discutida uma nova opção terapêutica a ser utilizada juntamente ao tratamento tradicional. O uso de oxigênio hiperbárico (HBO) é discutido, embora sua eficácia permaneça controversa e não existam estudos robustos o suficiente que indiquem ou contraindiquem seu uso. O estudo com maior N realizado até o presente momento foi de 100 pacientes (SHAW, 2019), que demonstrou que a incidência de ORN aos 6 meses foi de 6,4% e 5,7% para os grupos HBO e controle, respectivamente (razão de chances, 1,13; intervalo de confiança de 95%, 0,14-8,92; P = 1). Porém os pacientes no grupo tratado com HBO tiveram menos sintomas agudos, mas não houve diferenças significativas em dor tardia ou qualidade de vida. A taxa de desistência foi maior no grupo HBO.

Outro estudo realizado em 2021 analisou quatro ensaios clínicos randomizados e sete estudos coorte, também não revelou diferenças significativas entre o grupo tratado com oxigênio hiperbárico combinado com cirurgia e antibióticos e o grupo que recebeu apenas cirurgia e antibióticos. O oxigênio hiperbárico não demonstrou superioridade no tratamento da osteorradionecrose das mandíbulas. (YIN, 2021).

Um terceiro estudo, realizado por FORNER dividiu pacientes em 2 grupos randomizados, um recebeu HBO antes e depois da cirurgia de remoção óssea necrótica, enquanto o outro passou apenas pela cirurgia. Embora o grupo tratado com HBO tenha apresentado uma taxa de cicatrização maior (70% vs. 51%), a diferença não foi estatisticamente significativa devido ao recrutamento insuficiente (n=50). Além disso, melhorias em xerostomia, fluxo salivar e disfagia foram observadas nos pacientes que receberam HBO antes e depois da cirurgia. (FORNER, 2022).

Considerações Finais

Em suma, a interrelação entre a osteorradionecrose e o uso de bifosfonatos destaca a importância de uma abordagem multidisciplinar no manejo de pacientes submetidos a esses tratamentos, principalmente aqueles submetidos a níveis elevados de radiação. Ademais as melhores opções de tratamento atualmente seguem sendo as alternativas tradicionais, incluindo a ressecção cirúrgica da lesão, tratamento com antibióticos ou tratamento com medicamentos antifibroticos, de maneira isolada ou combinados. Apesar da prospecção de novos tratamentos como o PENTO e o Oxigênio Hiperbárico, se fazem necessários estudos prospectivos de longo prazo para melhor compreensão da patogenia da ORN para assim explorar e orientar os melhores manejos clínicos para os profissionais de saúde e seus pacientes.

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